新型CAR-T系列

开发不同的表达多个CAR的T细胞,包括双向CARs和分叉CARs来解决复发问题和提高肿瘤杀伤特异性。开发具有抑制肿瘤微环境能力的CAR-T细胞。

双向CAR-T

CAR-T疗法在儿童和成人复发/难治性B细胞恶性肿瘤,尤其是B-ALL和NHL中发挥显著的抗肿瘤作用,但是,治疗后的持续缓解却仍不理想。肿瘤抗原CD19/CD20的表达缺失和下调可能是治疗失败的主要原因。同时,实体瘤具有异质性,其通常由一群异质性的,表面抗原分子表达各异的细胞组成。仅仅针对一种肿瘤相关抗原的CAR-T细胞可能不足以发挥出持续的疗效。

我们希望制备一种多抗原CAR-T细胞,能够同时识别两种或以上的细胞表面抗原,能够避免因某一抗原缺失或下调导致的肿瘤复发,更有效地发挥抗肿瘤作用。

另一种形式的多抗原CAR是在CAR-T细胞表面共表达一个针对正常组织抗原的抑制性的CAR。这种负反馈机制能够避免中靶/脱瘤毒性,保护正常组织,以免受到CAR-T细胞的杀伤。

分叉CAR-T

CAR-T 疗法主要的困难在于清除肿瘤细胞的同时避免杀伤正常组织,减小其毒性。然而,目前发现的靶标抗原大多数都不仅仅只是表达在肿瘤组织。CAR-T细胞的激活需要同时有完整的信号通路的存在。我们正在开发一种分离CAR-T,同时表达针对多种不同的肿瘤抗原结合域,植入信号开关。分离CAR-T只有在这多种肿瘤抗原同时存在的情况下才会被激活,从而提高CAR-T杀伤肿瘤组织的特异性。

开关CAR-T

CAR-T疗法虽然在临床有很好的结果,但是由于其回输后的不可控性,仍面临挑战。开关CAR-T细胞通过将抗原结合和传统的CAR-T信号域分离,能够实现在体内的“开”与“关”的控制。开关CAR-T有两部分组成:1. 效应部分,该部分为一个通用型的CAR-T细胞,其靶向的是一个独特的分子(X)而不是肿瘤抗原;2. 靶向部分,该部分是由靶向肿瘤相关抗原的结合域和X分子组成。通过调节靶向部分的剂量,能够控制CAR-T的激活程度。因此,开关CAR-T具有精密的可控性和灵活性,能够有效地限制中靶/脱瘤毒性和传统CAR-T的副作用,如CRS的产生。同时,由于其靶向部分仅仅提供识别肿瘤相关抗原的功能,因此可以通过更换其肿瘤相关抗原结合域,可以让开关CAR-T针对各种不同肿瘤抗原。

克服肿瘤微环境的策略

实体瘤微环境是一种免疫抑制环境,是CAR-T疗法的关键性阻碍。肿瘤微环境中的各种因子,如调节性T细胞(Treg)和抑制性细胞因子,如PD-1,对CAR-T细胞的体内持续和抗肿瘤活性都有严重的抑制作用。PD-1通过与其配体PD-L1和PD-L2结合,抑制T细胞的功能。我们研发的一种分泌PD-L1的CAR-T细胞,回输后能分泌PD-L1,与肿瘤微环境中的PD-1结合,解除PD-1的免疫抑制作用。同时,分泌的PD-L1与PD-1结合能够改善肿瘤微环境的抑制作用,使肿瘤组织中本来存在的免疫细胞能够与CAR-T细胞共同发挥抗肿瘤作用。