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Challenges And Opportunities CAR-T Cell Therapy Faces

Interview with Doctor William Cao

11月17日,亘喜生物科技(上海)有限公司(以下简称亘喜生物)获得7000万人民币A轮融资。该轮融资由通和毓承投资,这也是其在细胞治疗领域的首次布局。亘喜生物创始人曹卫博士接受了“易企说”记者的独家专访,就CAR-T细胞疗法所面临的挑战与机遇作了详细的阐述。

曹卫博士 

CAR-T细胞是一种全新的药物形式,备受业界关注。CAR-T细胞需要从患者自身提取T细胞并在体外经过基因改造后扩增,从而使患者自身的T细胞具备了可特异性靶向杀伤肿瘤细胞的功能,最终再将这些修饰后的T细胞即CAR-T细胞重新输入患者体内,发挥抗肿瘤作用。

目前以CD19为靶点的CAR-T疗法在治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤如B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤取得了显著突破,但是CAR-T细胞治疗仍然面临很多挑战。CAR-T细胞疗法是一项个性化的治疗,除了CAR本身的设计会对治疗效果产生影响外,应用时机、患者的基本状况、输注的CAR-T细胞剂量等,都会对临床效果产生重大的影响。此外,不同的基因载体也会影响CAR-T细胞功能,目前正在使用的载体有γ反转录病毒、慢病毒、质粒等。此外,即使CAR 结构相同,不同研究中心培养出来的CAR-T细胞也会有很大差别。

CAR-T细胞疗法的定价&突破性技术

今年8月,诺华公司的Kymriah成为全球第一款获得美国FDA批准上市的CAR-T药物,用于治疗急性B细胞白血病定价47.5万美元。10月,Kite制药的Yescarta也获得批准用于治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤,定价37.3万美元。

曹卫博士告诉记者:“相对于传统的化药、靶向药物,CAR-T细胞药物成本较高,这是行业共同面临的挑战之一。”曹卫博士具体分析了CAR-T药物成本比较高的原因:CAR-T细胞免疫疗法是个体化的治疗,在美国单纯的CAR-T细胞制备(生产)成本可能就有十几万美金,再加上多年科研开发成本的分摊等其他成本,它的毛利空间其实并不是那么大。

曹卫博士认为CAR-T细胞药物疗效确凿,但是目前的市场售价远远超出了普通大众的承受能力,尤其是在没有医疗保险承担的市场。

“至于现在有宣称自体CAR-T细胞药物可以定出‘十万人民币’价格的,如果他是基于技术本身‘放话’的,也就是在制作成本上有特别的突破,那么请用技术数据说话。”曹卫博士坦言,“亘喜生物正在开发新的基因转染和细胞制备技术,可以显著地降低成本,但也不可能降低到几万人民币,然后定价十万人民币。大家都在设法降低成本,虽然国外企业成本高一些,同类生产技术不可能国内外在生产成本上会有巨大差别。除非,采用全新的产品路线,譬如通用型CAR-T(Universal CAR-T)”

 

亘喜生物的研发实验室

CAR-T细胞疗法的定价是基于所有成本综合衡量的结果,曹卫博士不仅强调合理的投资收益是有利于维护整个生物制药领域的健康发展,也重点提到了突破性技术对于成本控制的作用。突破性的技术不仅体现在基因载体方面,也体现在CAR-T细胞“非个体化的、或称为通用性产品的生产(“off-the-shelf”)”和更加安全的细胞载体。

“非个体化的生产”

“能不能做到off-the-shelf,也就是异体的,通用型的CAR-T细胞(UCART),一个捐献者可以提供很多人适用的CAR-T细胞。但即便是UCART细胞,也需要考虑制作的工艺。低价占领市场要理性,要维护中国生物制药领域的健康发展,往往低价竞争的行业不一定会做得好,因为它忽略了客观规律。低价占领市场所造成的不良影响还包括:站在投资人的角度,按照财务模式算下来的投资回报是亏损的,那么这个行业是不值得投的,这对于整个行业的发展是非常不利的。所以低价这件事要慎重考虑。”曹卫博士告诉记者。

自体CAR-T疗法,T细胞来自患者自身,在个性化治疗的过程中会出现一些问题,比如病人的身体状况,尤其是一些处于癌症晚期并且病情进展较快的病人和患病婴儿,他们的身体状况不适合经受几个小时的细胞采集过程。曹博士指出可以通过进行“非个体化的生产”来克服以上挑战,“选健康的供体提供健康的免疫细胞,生产出通用型的CAR-T细胞(UCAR-T),以供这些病人治疗使用。这是一个正在实现的理想。”

CAR-T疗法的疗效和安全性

CAR-T疗法在血液肿瘤领域已经取得了一定成绩,但是在实体瘤领域的疗效还需要进一步的探索。曹卫博士指出,“目前CAR-T疗法针对实体瘤的治疗,临床反应率低,即使有反应也多为疾病稳定(Stable Disease),疗效非常有限,然而,从我们亘喜看来这个挑战就是生物技术行业的历史机遇。”

“CAR-T细胞疗法对血液肿瘤的疗效显著,但仍存在一些风险,不过我相信很快会被攻克。同时还有一个比较严峻的问题,以CD19为靶点的CAR-T疗法对B细胞急性淋巴细胞白血病的疗效在一阵全球狂欢之后,仍然存在着疾病复发的问题。”曹卫博士也提到了CAR-T疗法在临床上面临的挑战。

“从安全性的角度来说,CAR-NK某种特性避免了经过基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。”

CAR-T疗法的安全性确实是埋在科学家心头的一根刺。CAR-T细胞引发的细胞因子风暴是目前该治疗方法最主要的一种不良反应。细胞因子风暴是指患者体内短时间内出现大量细胞因子的现象,是一种严重的过度免疫应答,会引发急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭等严重后果。在很多流行疾病如流感、埃博拉病毒等发病的最后阶段,往往都是严重的细胞因子风暴导致机体的死亡。

CAR-NK的研究就是目前这一领域重点被关注的方向之一。CAR-NK不会产生致死性的细胞因子风暴,同时其也不像CAR-T细胞那样会在人体内大量增殖并长期存在。从安全性的角度来说,CAR-NK的这种特性避免了经过基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。

国内外的差异

面对这些挑战,国内外均有大量的科研团队奋战在CAR-T细胞免疫疗法的研究一线,任重道远。曹卫博士告诉记者,“以美国为代表的CAR-T研究团队,基础研究原创性基础更好一些,经验更多一些,对市场释放信息更客观一些,。同时得益于美国和欧洲的良好的细胞药物申报政策和投融资环境,这些国家和地区的CAR-T产业化速度更快些。国内的研发和投资活动也非常火热,也正在探索出可能有突破的技术和产品;政府领导人和机构都非常支持;中国是一个医疗大市场,病源丰富;另外,国内厂家生产出来的CAR-T成本会比较低,这是肯定的。看到越来越多的有真正技术实力的团队所取得的成绩,我作为其中一员,感觉很有信心利用国内资源,很快开发出有特色的的安全有效的细胞药物。”

生物医药的投融资

曹卫博士除了担任亘喜生物的董事长及CEO外,也是通和毓承的VC合伙人,“创业企业最大的价值是它的团队,包括团队专业基础、信誉度、和执行力;同时,行业所处于的历史阶段也很重要,就比如AI与临床诊治结合,投资人目前很关注。天时地利人和,肿瘤细胞免疫治疗行业在这个历史阶段具有独特的意义;再就是是技术平台也很重要,必须有独创性。作为中国生物技术公司的舵手们必须高度重视知识产权的发展和保护。估值的高低不单单根据商业模式,定价,市场潜力,团队、所处行业时机、技术平台,最后Benchmark,跟同行比对;还要看它处于哪个阶段,Discovery, Preclinical还是Clinical阶段,这些对于估值非常重要。”

曹卫博士表示:“在求学期间,我就对免疫药理及细胞治疗领域产生了浓厚的兴趣,并在之后有幸参与到产品研发、以及公司创立、上市等商业领域。亘喜生物有强大的研发团队和产品生产、临床研究、以及产品报批的行业一流人才,管理团队也有多年的行业经验,我们的研发管线具有国际领先的CAR-T技术在开发,即将开展人体临床研究,请大家拭目以待!”

亘喜生物是一家提供细胞治疗研发和服务的平台公司,致力于通过合作开发与自主研发相结合的双轨产品开发模式,解决现在CAR-T细胞治疗所面临的高成本、无法即用、对实体瘤疗效欠佳以及无法实时监控患者体内CAR蛋白表达来预防副作用等挑战。